对抗肿瘤,科学家寄希望于“第三种药”

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干扰蛋白比干扰基因更容易


最近几十年肿瘤起源学说最重要的医学发现之一是,癌症是由基因突变引起的。临床中将此研究发现用于改善肿瘤的治疗却步履维艰。位于得克萨斯州休斯顿的MD安德森癌症中心最近对2600名病人的研究显示,基因分析仅令其中6.4%的病人和某一专门针对其致病突变的药物成功配对。这是因为引发癌症的基因突变中仅有少数是常见的,因而对症的药物也很少。而其他致病的基因突变种类繁多,却很罕见--罕见到没有什么治疗方法,而且考虑到新药研发的巨额成本,人们也不大愿意做。


这样的现实,让许多肿瘤生物学家开始质疑,用基因方法去理解和治疗肿瘤到底有多少实际意义。有的人不仅局限于挑战和质疑,而是着手行动了,如纽约哥伦比亚大学的安德烈·卡利法诺。他发现,对于同一种肿瘤,不论引发癌症的突变为何,维持肿瘤存活的基因表达模式以及相关的蛋白活性在不同的病人身上几乎完全相同。以此出发点,人们能用一种新方法寻找新药研发的靶点。理论上来看,对诱发癌细胞行为的少数蛋白实施干扰,要比对最初启动癌症突变的无数突变路径实施干扰更容易。


卡利法诺和他哥大的同事马里亚诺·阿尔瓦雷斯于去年12月在《自然评论:癌症》上发表文章,阐述了调控肿瘤的蛋白如何发挥作用,这项长达10年的研究发现了一种蛋白调控肿瘤的模式"肿瘤建筑"。


300个蛋白质,可能调控了大多数肿瘤


要画出癌症的"肿瘤建筑"蓝图,可以从分析肿瘤样本基因图谱开始。基因图谱分析可以看到,那种基因在肿瘤细胞DNA中较为活跃,以及活跃的强度。这是因为,基因编码蛋白质让我们了解到细胞产生了哪些蛋白质,以及产生蛋白质的量。许多蛋白质会参与调控细胞活动,包括细胞生长和分裂(肿瘤就是这2个过程发生错误的后果),一种蛋白的信号通路会导致其他蛋白的行为改变(有时是几百种甚至是上千种蛋白质参与),行为改变的蛋白质继而改变其他的蛋白质,这个过程会一直延续。卡利法诺博士应用一种信息论的数学分支管理这些数据,并绘出单个细胞内的连接地图。


该项研究最重要的发现之一是,所有的连接网络仅有少数是"主调控"蛋白质在发挥作用。卡利法诺博士将这些发挥"主调控"作用的蛋白质比作是有组织犯罪集团的老大。而他的工作就是找出蛋白质间的关系,就像警察调查犯罪组织找到罪犯头目一样。


到目前为止,卡利法诺博士分析了20000份肿瘤样本数据,绘出了36种癌症地图,并且发现了约300个蛋白质,在至少一种肿瘤中发挥主调控作用。这些蛋白在每种癌症中分成10-30个小组,有可能承担着调控人类大多数肿瘤的作用。


国外已有专家招募肿瘤患者测试效果


研究证明,是影响转录的蛋白质在发挥着主调控作用。蛋白质转录是将DNA的信息复制给信使分子,再将这些信息带到细胞合成蛋白质工厂。卡利法诺博士认为,药厂应该将注意力集中在这些发挥主调控作用的蛋白质上,应为相比专注基因突变的药物,修饰蛋白质活性的药物应用可能更为广泛。


德州大学达拉斯西南医学中心的约翰·明纳博士同时提出对主调控蛋白学说还需谨慎。一、许多已知的和疑似的主调控因子都是一类蛋白质,这类蛋白被证明很难受药物的调控。二、并不是所有卡利法诺博士模型发现的主调控因子都像实验中那样发挥作用,还需更多的实验以筛选识别。


为回答上述问题,已有几项研究在进行中。其一就是哥大自己开展的验证,招募肿瘤患者测试,攻击这些主调控蛋白是否有效,应用细胞培养的方法,或将肿瘤种到老鼠上。如果这些研究产生好的结果,则证明攻击主调控蛋白将为治疗癌症提供一个有效的新路径。


已有一些明确的靶向药物,和新的调动机体免疫能力抗击肿瘤的药物,那攻击主调控蛋白将是第三种对肿瘤这样可怕疾病发起精准打击的药物了。

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