Nature子刊:研究人员开发出阻断感冒病毒的新分子

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伦敦帝国学院(Imperial College)化学系的Edward Tate博士领导的科学家们在《Nature Chemistry》杂志以一篇题为“Fragment-Derived Inhibitors of Human N-Myristoyltransferase Block Capsid Assembly and Replication of the Common Cold Virus”的论文中报告了他们的进展。





感冒罪魁祸首——鼻病毒

鼻病毒(rhinovirus)属于小RNA病毒科(Picornaviridae,包括脊髓灰质炎病毒、口蹄疫病毒、柯萨奇病毒、甲型肝炎病毒和肠道病毒71型等病原体)。目前针对感冒的疗法只能缓解症状,并不能预防或治疗病毒感染。这既是因为引起感冒的鼻病毒有超过100种不同的变体(这阻止了广谱疫苗的开发),也是因为用直接靶向鼻病毒的药物治疗时,该病毒能够快速发生突变。


Tate博士说:“普通感冒对我们大多数人来说只是一种不便,但对患有哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease ,COPD)的人来说可能会引起严重的并发症。如果在感染初期服用治疗药物,可能会非常有益,我们正在研制一种可以吸入的药物,以便迅速进入肺部。”


发现抗鼻病毒靶标

鼻病毒衣壳的组装依赖于N-肉豆蔻酰转移酶(N-myristoyltransferase,NMT,一种人类酶)的活性,其通过被称为肉豆蔻酰化的过程对病毒衣壳蛋白之一VP0进行修饰。人NMT以NMT1和NMT2两种形式存在,以前对脊髓灰质炎病毒的研究表明,NMT是衣壳复制和传染性的先决条件。“因此,宿主NMT可能是一种有吸引力的抗病毒药物靶标,因为宿主NMT是病毒复制中的不变因素。”作者说。



虽然帝国理工学院的研究人员以前已经生成了NMT抑制剂,但迄今为止,这些分子主要是针对原生动物寄生虫或真菌中的NMT而开发的,它们只“适度地”降低了人类酶的活性。作者解释道:“我们推断,一个针对人NMTs的优化新系列可以大大提高细胞活性,并且可以用来探索NMT抑制的抗病毒潜力。”


当研究人员调查针对人类疟疾寄生虫NMT的高通量化合物筛选的潜在影响时,这个机会出现了。他们鉴定了一种对人NMT 1(HsNMT1)有一定活性的化合物,并以此为起点开发了一种更有效的分子,该分子可以抑制人NMT 1和NMT 2(HsNMT1/2)酶。



最有效的人NMT抑制剂


这一设计过程利用了他们所描述的“不寻常的片段重建方法”,科学家通过这种方法构建了具有“显著的协同抑制效应和互补结合模式”的片段状化合物,然后将它们连接在一起,产生了最有效的人NMT抑制剂,被命名为IMP-1088。



The novel molecule IMP-1088 (yellow) blocks human NMT (blue), a protein essential for the cold virus to assemble the geometric capsid "shell" that encloses its RNA genome (green). [Imperial College London]

初步研究证实IMP-1088阻断了人细胞中鼻病毒衣壳的加工。使用IMP-1088及其效力较弱的类似物也阻断了人细胞中传染性小RNA病毒的产生,并保护细胞免受病毒诱导的细胞毒性。令人鼓舞的是,IMP-1088对一系列鼻病毒血清型以及对小RNA病毒PV和FMDV也表现出强有力的抗病毒作用。



IMP-1088还阻断了人支气管上皮细胞中的病毒复制,研究人员称这是一种更能代表人类感染的模型。IMP - 1088的作用甚至在吸入皮质类固醇丙酸氟替卡松(corticosteroid fluticasone proprionate,用于治疗COPD和哮喘患者)的联合给药期间也得以维持。



值得一提的是,IMP-1088即使在感染后3小时内也能显著抑制传染性病毒的产生,这表明该抑制剂即使在主动感染的情况下也能保持效力。此外,该结果还强烈表明VP0肉豆蔻酰化是产生传染性鼻病毒颗粒的必要条件。


在最后一组实验中,研究小组证明阻断NMT可以防止病毒粒子的聚集。有趣的是,他们指出,IMP-1088并没有阻止病毒RNA的产生或鼻病毒多蛋白的翻译。 “这些数据表明,介导NMT抑制剂有效性的关键步骤是蛋白质翻译和感染性病毒粒子的产生。” 研究人员说。




研究意义

最后,作者总结道:“许多小RNA病毒已经进化成依赖于宿主肉豆蔻酰化的观察结果表明,这种作用模式可能会绕过针对NMT的药物的耐药性的发展,因为病毒突变不会影响针对宿主酶的抑制剂效力。此处提供的数据表明,人NMT作为肉豆蔻酰化依赖性小RNA病毒感染的药物靶标值得进一步研究,它在治疗鼻病毒诱导的哮喘、COPD、囊性纤维化和其他小RNA病毒疾病的恶化中具有潜在的应用前景。”



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